三環系抗うつ薬は、いずれも化学構造式に３つの環があることが由来で、三環系抗うつ薬と呼ばれている。1957年、スイスの精神科医Kuhnが抗精神病薬の開発の途上、偶然、三環系物質のイミプラミン（商品名トフラニール）に抗うつ効果があることを発見した。本邦には1959年に導入された。以後、同様の骨格を持つ三環系抗うつ薬が次々と開発された。
三環系抗うつ薬は脳内のセロトニン、ノルアドレナリンの活性を高めることによって、臨床効果を発揮すると想定されている。三環系抗うつ薬は優れた抗うつ効果を有するが、セロトニン・ノルアドレナリン以外にも幅広く影響するため、抗コリン作用（口喝・便秘）、抗ヒスタミン作用（眠気・体重増加）、抗アドレナリン作用（立ちくらみ）といった副作用がある。
1960年代以降、三環系抗うつ薬はうつ病の薬物療法の主流であったが、2000年代に入ってSSRIやSNRIが登場すると、主役の座を明け渡していった。しかしながら、現在においても難治のうつ病の治療などに使用されている。
現在、日本で使用されている三環系抗うつ薬は五十音順に以下のとおりである。
アミトリプチリン（トリプタノール）
アモキサピン（アモキサン）（2023年2月以降、出荷停止）
イミプラミン（トフラニール）
クロミプラミン（アナフラニール）
トリミプラミン（スルモンチール）
ドレスピン（プロチアデン）
ノルトリプチリン（ノリトレン）
ロフェプラミン（アンプリット）
日経メディカルの調査（2022年）によれば、処方頻度の高い三環系抗うつ薬は、アミトリプチリン、アモキサピン、イミプラミンの順である。
アミトリプチリンは鎮静が強く、不安・焦燥や希死念慮が強い時に処方される。就寝前に処方し、睡眠効果を高める。
アモキサピンは幻覚や妄想にも効果がある。
